A história do jogo se passa nos Estados Unidos da década de 30, época da Lei Seca, de Al Capone, Eliot Ness e seus Intocáveis. Na cidade fictícia de Lost Heaven (inspirada na Nova Iorque e Chicago da época). Você assume o papel do taxista Tommy Angelo, que acidentalmente acaba envolvendo-se com a família Salieri, organização criminosa controlada por Don Salieri.

Ao todo o jogo oferece uma grande variedade de missões, com objetivos que variam entre assaltos a banco, perseguições, assassinatos, contrabando e até mesmo dar um passeio no parque com a sua namorada.

Nas missões onde você deve pilotar um carro, você terá 60 veículos diferentes a sua escolha, sendo que todos são baseados em carros históricos do período, entre os quais figuram: coupes, sedans, conversíveis, esportivos e até mesmo camiões.