O título centra-se na missão de Luigi para resolver os mistérios de uma mansão assombrada com o objetivo de encontrar o seu irmão Mario, que está perdido algures lá dentro. Para isso, Luigi tem de avançar na mansão, movendo-se pelas suas diferentes divisões e resolvendo quebra-cabeças pelo caminho. Mas não tarda a que Luigi se depare com fantasmas na mansão, fantasmas esses que se apresentam sob todas as formas e tamanhos...e que têm uma forte personalidade. Felizmente, Luigi é resgatado pelo Professor E. Gadd, que lhe explica esta misteriosa mansão. O Professor torna-se o conselheiro de Luigi no jogo, oferecendo-lhe ajuda, sempre que pode. Também é ele que lhe apresenta o seu aspirador especial, o Poltergust 3000, que passa a desempenhar um papel fulcral na jogabilidade. A lanterna de Luigi é utilizada para atordoar fantasmas e depois este "aspirador" suga-os.

O jogo contém um extenso modo de treino que te dá amplas oportunidades para praticares a tua caça aos fantasmas. Graças a ele, começarás a dominar os controlos naturalmente e o jogo no seu todo serve como uma excelente introdução para o comando GCN e as suas múltiplas utilizações. Com mais de 55 divisões diferentes para explorar, uma quantidade de fantasmas e aparições especiais de algumas personagens icónicas dos jogos Mario, este jogo é tão sombrio quanto divertido.