Quake 4 é o primeiro jogo a utilizar o software de identificação revolucionária Doom 3 tecnologia. No jogo, você é Matthew Kane, um membro da elite do esquadrão Rhino e da força de invasão da terra valente. Lute sozinho, com sua equipe, e em tanques de hover e caminhantes mecanizados como você se engajar em uma missão heróica no coração da máquina de guerra Strogg. Mas, nesta guerra épica entre mundos, a única maneira de derrotar o Strogg é se tornar um deles. Batalha através de missões iniciais como um fuzileiro naval mortal, então depois de sua captura como um fuzileiro naval-turned-Strogg com habilidades avançadas e o poder de transformar a maré da guerra.