Tal como os seus antecedentes, Call of Duty: Black Ops III é um videojogo do género tiro em primeira pessoa. Está dividido em três modos de jogo: Modo História, Multijogador e o modo Zumbi:

A Campanha suporta quatro jogadores em modo cooperativo e uma arena de jogo mais aberta permitindo ter várias possibilidades de terminar um nível. Também tem o seu próprio sistema de progressão, que permite desbloquear os seus próprios itens, usados depois para comprar armas e equipamentos ao longo da campanha. O jogo também tem um modo de dificuldade "realista" - o jogador morre quando é atingido por uma bala. Pela primeira vez na série é dada a opção de escolha entre uma personagem feminina ou masculina para controlar durante a campanha.

O Multijogador introduz um novo sistema de movimentos com jactos - permite ao jogador correr nas paredes, deslizar e dar saltos no ar - ao mesmo tempo que tem controlo da arma. Também é introduzido um novo sistema de classes, os "Specialists" - 9 soldados diferentes com as suas próprias armas e estilos, e um novo armeiro que permite combinar e personalizar várias armas. A nova Loja de Pinturas permite ao jogador pintar as suas próprias armas.

O modo Zombies tem uma narrativa totalmente separada da campanha principal, tem o seu próprio progresso de XP e a sua própria campanha e modo multijogador. O mapa tem como ambiente a cidade fictícia de Morg City e tem quatro personagens novos: Nero- o Mágico, Jessica- a Mulher Fatal, Vincent- o Policia de Elite e Campbell- o Pugilista.